Mạc Ngọc Liễn lớn lên thời kỳ Đại Việt chia cắt Nam Bắc triều: phía bắc là nhà Mạc, phía nam từ Thanh Hoá là nhà Lê trung hưng.

Năm 1546, Mạc Hiến Tông mất, con là Phúc Nguyên còn nhỏ lên thay, tức là Mạc Tuyên Tông. Khiêm vương Mạc Kính Điển là người được Hiến Tông chọn làm phụ chính. Trong triều xảy ra biến loạn: Tứ Dương hầu Phạm Tử Nghi muốn lập người em của Mạc Thái Tông là Hoằng vương Mạc Chính Trung (con thứ hai của Mạc Thái Tổ) đã trưởng thành[1][2] nhưng Mạc Kính Điển không thuận, quyết phò Phúc Nguyên lên ngôi. Tử Nghi bèn cùng Chính Trung khởi binh nổi loạn. Nguyễn Ngọc Liễn cùng cha đứng về phía Mạc Kính Điển, dốc sức phò tá vua nhỏ Tuyên Tông, trường kỳ đánh bại Tử Nghi năm 1551[3].

Năm 1549, do công phò tá Mạc Phúc Nguyên, cha con Nguyễn Ngọc Liễn trở thành công thần hàng đầu ngoài hoàng tộc nhà Mạc, được cải sang họ vua. Mạc Kính làm thái úy Tây quốc công[3], Mạc Ngọc Liễn được phong làm Ngạn quận công[3].

Năm 1550, trong khi chưa dẹp xong Mạc Chính Trung thì trong triều lại xảy ra biến loạn khác. Thái tể Lê Bá Ly bất mãn với nhà Mạc, cùng thông gia là Nguyễn Thiến mang gia quyến gồm các tướng Nguyễn Quyện, Lê Khắc Thận chạy vào Thanh Hóa hàng theo nhà Lê[3]. Sang năm 1552, cậu Ngọc Liễn là Nguyễn Khải Khang cũng mang quân sang hàng Lê[3].

Vợ Nguyễn Kính, mẹ Ngọc Liễn lại là con gái Nguyễn Thiến, chị của Nguyễn Khải Khang. Nhà Mạc bị tổn thất nặng về nhân sự, nhân tâm dao động, quân Lê-Trịnh thừa cơ hợp binh với chúa Bầu ở Tuyên Quang là Vũ Văn Mật tiến đánh. Ngọc Liễn cùng cha và anh là Hữu Mệnh vẫn tận lực giúp Mạc Kính Điển phò tá Mạc Tuyên Tông, đốc suất quân sĩ chống cự. Quân Lê-Trịnh không đánh nổi phải rút lui.

Tháng 8 năm 1557, Lê Bá Ly và Nguyễn Thiến chết[4]. Anh em Nguyễn Quyện và Nguyễn Miễn bỏ trốn về hàng nhà Mạc[4], nhưng Khải Khang và Lê Khắc Thận không về. Tháng 9 năm 1558, nhà Mạc sai thổ dân ở Mỹ Lương trá hàng Khải Khang để dụ, rồi lừa bắt Khải Khang mang về. Mạc Tuyên Tông sai dùng hình xé xác Khải Khang[4]. Năm 1549, khi Khải Khang còn ở bên Mạc cũng từng được ban họ Mạc và tước Thái úy Đoan quốc công[3]. Lê Khắc Thận tới tháng 8 năm 1572 cũng lại chạy về phía nhà Mạc[4].